Humans with inherited MyD88 and IRAK-4 deficiencies are predisposed to hypoxemic COVID-19 pneumonia
2 Institut de Recerca Pediàtrica Hospital Sant Joan de Déu [Barcelona, Spain]
3 IdiPaz - Hospital La Paz Institute for Health Research [Madrid, Spain]
4 ITER - Instituto Tecnologico y de Energias Renovables [Tenerife, Spain]
5 HUNSC - Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria - University Hospital of the Nuestra Señora de Candelaria [Santa Cruz de Tenerife, Spain]
6 ISCIII - Instituto de Salud Carlos III [Madrid]
7 Universidad Fernando Pessoa Canarias [Las Palmas de Gran Canaria, Spain]
8 Rockefeller University [New York]
9 Hospital Universitario de Gran Canaria Dr Negrin
10 LMU - Ludwig Maximilian University [Munich] = Ludwig Maximilians Universität München
11 KU Leuven - Catholic University of Leuven = Katholieke Universiteit Leuven
12 UZ Leuven - Universitair Ziekenhuis Leuven
13 Drexel University
14 SUNY Upstate Medical University
15 Hospital Universitario Insular de Gran Canaria [Las Palmas de Gran Canaria, Spain]
16 HUVN - Hospital Universitario Virgen de las Nieves [Granada, Spain]
17 General University Hospital of Alicante
18 ISABIAL-FISABIO - Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante [Alicante, Spain]
19 University of Naples Federico II = Università degli studi di Napoli Federico II
20 CHU Ibn Rochd [Casablanca]
21 UH2MC - Université Hassan II de Casablanca = University of Hassan II Casablanca = جامعة الحسن الثاني (ar)
22 UBC - University of British Columbia [Canada]
23 Universitätsklinikum Erlangen [Erlangen]
24 Ghent University Hospital
25 Hospital Universitario Marqués de Valdecilla [Santander]
26 Complejo Hospitalario Torrecárdenas - Torrecárdenas University Hospital [Almeria, Spain]
27 University hospital of Zurich [Zurich]
28 UZH - Universität Zürich [Zürich] = University of Zurich
29 CHU Saint-Pierre
30 Complejo Hospitalario de Jaén - University Hospital of Jaen [Jaen, Spain]
31 Study Group for Immune Dysfunction Diseases in Children, Institut de Recerca Sant Joan de Déu, Barcelona , Barcelona
32 nstituto de Pesquisa Pelé Pequeno Príncipe, Faculdades Pequeno Príncipe, Hospital Pequeno Príncipe , Curitiba
33 Dept. of Medical and Surgical Sciences, School of Medicine, University of Las Palmas de Gran Canaria , Las Palmas de Gran Canaria
34 Génétique Evolutive Humaine - Human Evolutionary Genetics
35 Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases, Necker Branch, INSERM U1163, Necker Hospital for Sick Children , Paris
36 t. Giles Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases, Rockefeller Branch, Rockefeller University , New York, NY
37 Dept. of Clinical Sciences, University Fernando Pessoa Canarias , Las Palmas de Gran Canaria
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Résumé
X-linked recessive deficiency of TLR7, a MyD88-and IRAK-4-dependent endosomal ssRNA sensor, impairs SARS-CoV-2 recognition and type I IFN production in plasmacytoid dendritic cells (pDCs), thereby underlying hypoxemic COVID-19 pneumonia with high penetrance. We report 22 unvaccinated patients with autosomal recessive MyD88 or IRAK-4 deficiency infected with SARS-CoV-2 (mean age: 10.9 yr; 2 mo to 24 yr), originating from 17 kindreds from eight countries on three continents. 16 patients were hospitalized: six with moderate, four with severe, and six with critical pneumonia, one of whom died. The risk of hypoxemic pneumonia increased with age. The risk of invasive mechanical ventilation was also much greater than in age-matched controls from the general population (OR: 74.7, 95% CI: 26.8-207.8, P < 0.001). The patients' susceptibility to SARS-CoV-2 can be attributed to impaired TLR7-dependent type I IFN production by pDCs, which do not sense SARS-CoV-2 correctly. Patients with inherited MyD88 or IRAK-4 deficiency were long thought to be selectively vulnerable to pyogenic bacteria, but also have a high risk of hypoxemic COVID-19 pneumonia.
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