Transmission des arbovirus par allaitement : le virus Zika et le virus de la fièvre jaune - Institut Pasteur Access content directly
Theses Year : 2022

Transmission of arboviruses during breastfeeding: Zika virus and yellow fever virus

Transmission des arbovirus par allaitement : le virus Zika et le virus de la fièvre jaune

Abstract

The transmission of certain arboviruses (“arthropod-borne viruses”) by breastfeeding has been suggested in humans (e.g. Zika virus (ZIKV), yellow fever virus (YFV), Dengue virus, West Nile virus...). Among these, ZIKV and YFV are particularly discussed. For ZIKV, numerous case reports show the presence of the virus in breast milk and the infection of the breastfed infant, while for YFV, viral transmission through breastfeeding has been observed for the vaccine strain (not transmitted by mosquitoes). It is necessary to understand the importance of breastfeeding in the transmission of these arboviruses to prevent their transmission to newborns through breastfeeding during future outbreaks. In our laboratory, we have previously demonstrated the transmission of ZIKV by breastfeeding in the A129 mouse model (IFNAR KO). We also demonstrated that ZIKV disseminates to the mammary glands and infects mammary epithelial cells (using the mouse model, primary human mammary epithelial cells and cell lines). Finally, we showed that ZIKV crosses the intestinal barrier in vivo and in vitro, and we identified the mechanism of crossing as being the productive infection of the epithelium without alteration of its barrier function. However, some case studies have reported a lack of transmission of ZIKV to breastfed newborns by an infected mother. Different biological or genetic factors controlling the transmission of other viruses by breastfeeding (i.e. human immunodeficiency virus, human T- lymphotropic virus, cytomegalovirus) have been described: viral load and infectious viral form in breast milk, immunological status of the mother, duration of breastfeeding, etc. In this doctoral project, we studied the infectious form of ZIKV in murine breast milk and detected free and cell-associated virus. We also studied the effect of milk components on ZIKV infection and observed an inhibitory effect of long chain fatty acids. In a second axis, we studied the mechanisms of YFV transmission to newborns during breastfeeding, using in vitro and in vivo models (A129 mice). We studied the vaccine strain 17D-204 (transmitted by breastfeeding in humans) as well as two wild type strains (Asibi and Dakar) to assess whether the latter could also be transmitted by breastfeeding. We showed that YFV disseminates to murine mammary glands after infection and that free infectious viral particles are excreted in breast milk. In vitro, we have shown that human mammary epithelial cell lines are permissive to infection, and we have suggested a mechanism of intestinal barrier crossing of the newborn. Like ZIKV, the three YFV strains tested cross the intestinal barrier by productive infection of the epithelium without altering its barrier function. In conclusion, this doctoral project has allowed us to demonstrate the presence of ZIKV in murine breast milk both in a free and "cell-associated" form, to identify an inhibitory effect of certain free fatty acids in milk on ZIKV, and to address the mechanisms of transepithelial passage of YFV at the mammary and intestinal barriers. These results provide elements of understanding in the evaluation, or even prevention, of the risk of transmission of these two viruses by breastfeeding.
La transmission de certains arbovirus (« arthropode-borne virus ») par allaitement a été suggérée chez l’Homme (e.g. virus Zika (ZIKV), virus de la fièvre jaune (YFV), virus de la Dengue, virus West Nile...). Parmi ceux-ci, ZIKV et YFV sont particulièrement discutés. Pour ZIKV, de nombreuses études de cas rapportent la présence du virus dans le lait maternel et l’infection du nourrisson allaité tandis que pour YFV la transmission virale par allaitement a été observée pour la souche vaccinale, non transmise par les moustiques. Il est nécessaire de comprendre l’importance que représente l’allaitement dans la transmission de ces arbovirus afin de prévenir l’infection des nourrissons par allaitement lors de futures épidémies. Au laboratoire, nous avions précédemment montré la transmission de ZIKV par allaitement sur le modèle murin A129 (IFNAR KO). Nous avions également démontré que ZIKV dissémine aux glandes mammaires et infecte les cellules épithéliales mammaires (à l’aide du modèle murin, de cellules épithéliales mammaires humaines primaires et de lignées cellulaires). Enfin nous avions montré que ZIKV franchit la barrière intestinale in vivo et in vitro et nous avions proposé un mécanisme de franchissement comme étant l’infection productive de l’épithélium sans altération de sa fonction de barrière. Cependant, certaines études de cas ont rapporté une absence de transmission de ZIKV à des nourrissons allaités par une mère infectée. Différents facteurs biologiques ou génétiques contrôlant la transmission d’autres virus par allaitement (i.e. virus de l’immunodéficience humaine, virus T-lymphotrope humain, cytomégalovirus) ont été décrits : la charge virale et la forme virale infectieuse dans le lait, le statut immunologique de la mère, la durée de l’allaitement, etc. Dans ce projet doctoral, nous avons étudié la forme infectieuse de ZIKV dans le lait maternel murin et nous avons détecté du virus libre et « cellule-associé ». Nous avons également étudié l’effet des composants du lait sur l’infection par ZIKV et nous avons observé un effet inhibiteur des acides gras à longue chaîne carbonée. Dans un second axe, nous avons étudié les mécanismes de transmission de YFV par allaitement au nourrisson à l’aide de modèles in vitro et in vivo (souris A129). Nous avons étudié la souche vaccinale 17D-204 (transmise par allaitement chez l’Homme) ainsi que 2 souches sauvages (Asibi et Dakar) afin d’évaluer si ces dernières pourraient également être transmises par allaitement. Nous avons montré que YFV dissémine aux glandes mammaires murines après l’infection et que des particules infectieuses sont excrétées dans le lait. In vitro, nous avons montré que des lignées épithéliales mammaires humaines sont permissives à l’infection et nous avons proposé un mécanisme de franchissement de la barrière intestinale du nourrisson. À l’instar de ZIKV, les 3 souches de YFV testées franchissent la barrière intestinale par infection productive de l’épithélium sans altération de sa fonction de barrière. En conclusion, ce projet doctoral a permis de mettre en évidence la présence de ZIKV dans le lait maternel murin sous forme libre et « cellule-associée », d’identifier un effet inhibiteur de certains acides gras libres du lait sur ZIKV, ainsi que d’aborder les mécanismes de passage transépithélial de YFV au niveau des barrières mammaire et intestinale. Ces résultats apportent des éléments de compréhension dans l’évaluation, voire la prévention, du risque de transmission de ces deux virus par allaitement.
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Dates and versions

tel-04080799 , version 1 (25-04-2023)

Identifiers

  • HAL Id : tel-04080799 , version 1

Cite

Sophie Desgraupes. Transmission des arbovirus par allaitement : le virus Zika et le virus de la fièvre jaune. Virologie. Université Paris Cité, 2022. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-04080799⟩
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