Deciphering the impact of perturbations in developmental hematopoiesis
Déchiffrer l'impact des perturbations dans l'hématopoïèse développementale
Résumé
The layered blood and immune system is built by the sequential emergence of hematopoietic waves. Initially, transient progenitors, such as erythro-myeloid progenitors (EMPs), supply all blood and immune cells of the fetus. Before birth, however, these are superseded by cells derived from hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs). The short-lived nature of the first blood and immune cells is reminiscent of the spontaneous resolution of some childhood blood disorders. This raises the question, of whether transient hematopoietic progenitors could be the cellular origin of pediatric diseases. Thus, the objective of my PhD thesis was to decipher how perturbations in different hematopoietic waves impact perinatal disease development. First, I discovered that the integrity of early hematopoietic waves is essential to ensure proper development of life-long hematopoiesis. Further, I showed that mutations can significantly prolong the persistence of EMP-derived cells in the organism. Finally, lineage tracing experiments revealed that each hematopoietic wave is governed by unique molecular mechanisms resulting in ontogeny-specific effects of mutations. Consequently, the variations between pediatric and adult blood disorders could indeed stem from distinct progenitor origins as initially hypothesized. This illustrates that despite being transient, early hematopoietic waves can potentially cause disease after birth. A deeper understanding of developmental hematopoiesis is thus key to unraveling the unique features of childhood blood disorders and developing tailored therapies.
Le système sanguin et immunitaire stratifié est construit par l'émergence séquentielle de vagues hématopoïétiques. Au départ, des progéniteurs transitoires, tels que les progéniteurs érythro-myéloïdes (EMP), fournissent toutes les cellules sanguines et immunitaires du fœtus. Toutefois, avant la naissance, ces cellules sont remplacées par des cellules dérivées des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques. La nature transitoire des premières cellules sanguines et immunitaires rappelle la résolution spontanée de certains troubles sanguins de l'enfance. Cela soulève la question de savoir si les progéniteurs hématopoïétiques transitoires pourraient être l'origine cellulaire des maladies pédiatriques. L'objectif de ma thèse de doctorat était donc de comprendre comment les perturbations des différentes vagues hématopoïétiques influent sur le développement des maladies périnatales. Tout d'abord, j'ai découvert que l'intégrité des des premières vagues hématopoïétiques est essentielle pour assurer le bon développement de l'hématopoïèse tout au long de la vie. En outre, j'ai montré que les mutations peuvent prolonger significativement la persistance des cellules dérivées de l'EMP dans l'organisme. Enfin, des expériences de traçage de lignées ont révélé que chaque vague hématopoïétique est régie par des mécanismes moléculaires uniques qui entraînent des effets de mutations spécifiques à l'ontogenèse. Par conséquent, les variations entre les troubles sanguins de l'enfant et de l'adulte pourraient effectivement provenir d'origines progénitrices distinctes, comme on l'avait initialement supposé. Cela montre qu'en dépit de leur caractère transitoire, les premières vagues hématopoïétiques peuvent potentiellement être à l'origine de maladies après la naissance. Une compréhension plus approfondie de l'hématopoïèse développementale est donc essentielle pour démêler les caractéristiques uniques des troubles sanguins infantiles et développer des thérapies adaptées.
Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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