A foundational atlas of autism protein interactions reveals molecular convergence
Belinda Wang
(1)
,
Rasika Vartak
(1, 2)
,
Yefim Zaltsman
(1, 3)
,
Zun Zar Chi Naing
(1, 2, 4)
,
Kelsey Hennick
(1)
,
Benjamin Polacco
(1, 2)
,
Ali Bashir
(5)
,
Manon Eckhardt
(1, 2)
,
Mehdi Bouhaddou
(1, 2, 6)
,
Jiewei Xu
(1, 2)
,
Nawei Sun
(1)
,
Micaela Lasser
(1)
,
Yuan Zhou
(1, 2)
,
Justin Mcketney
(1, 2)
,
Keelan Guiley
(5)
,
Una Chan
(1)
,
Julia Kaye
(1, 2)
,
Nishant Chadha
(1)
,
Merve Cakir
(1, 2)
,
Martin Gordon
(1, 2)
,
Prachi Khare
(1, 2)
,
Sam Drake
(1, 7)
,
Vanessa Drury
(1, 8)
,
David Burke
(9)
,
Silvano Gonzalez
(1)
,
Sahar Alkhairy
(10)
,
Reuben Thomas
(2)
,
Stephanie Lam
(2, 1)
,
Montana Morris
(1, 11)
,
Ethel Bader
(1)
,
Meghan Seyler
(1, 12)
,
Tierney Baum
(1, 13)
,
Rebecca Krasnoff
(1, 14)
,
Sheng Wang
(1)
,
Presley Pham
(1)
,
Juan Arbalaez
(1)
,
Dexter Pratt
(10)
,
Shivali Chag
(1)
,
Nadir Mahmood
(5)
,
Thomas Rolland
(15)
,
Thomas Bourgeron
(15)
,
Steven Finkbeiner
(2, 1)
,
Danielle Swaney
(1, 2)
,
Sourav Bandyopadhay
(5)
,
Trey Ideker
(10)
,
Pedro Beltrao
(9, 16)
,
Helen Rankin Willsey
(1, 17)
,
Kirsten Obernier
(1, 2)
,
Tomasz Nowakowski
(1)
,
Ruth Hüttenhain
(1, 2, 18)
,
Matthew State
(1)
,
A. Jeremy Willsey
(1, 19)
,
Nevan Krogan
(1, 2)
1
UC San Francisco -
University of California [San Francisco]
2 Gladstone Institutes [San Francisco]
3 Maze Therapeutics [San Francisco, USA]
4 AstraZeneca [Cambridge, UK]
5 Rezo Therapeutics [San Francisco, USA]
6 UCLA-CS - Computer Science Department [UCLA]
7 Altos Labs [San Francisco, USA]
8 Columbia University [New York]
9 EMBL-EBI - European Bioinformatics Institute [Hinxton]
10 UC San Diego - University of California [San Diego]
11 NYU Langone Medical Center - New York University Langone Medical Center
12 WAP Sustainability Consulting [Chattanooga, USA]
13 Vanderbilt University [Nashville]
14 NYU - New York University School of Medicine
15 GHFC (UMR_3571 / U-Pasteur_1) - Génétique humaine et fonctions cognitives - Human Genetics and Cognitive Functions
16 ETH Zürich - Eidgenössische Technische Hochschule - Swiss Federal Institute of Technology [Zürich]
17 Chan Zuckerberg BioHub [San Francisco, CA]
18 Stanford University
19 Calico Life Sciences [San Francisco, USA]
2 Gladstone Institutes [San Francisco]
3 Maze Therapeutics [San Francisco, USA]
4 AstraZeneca [Cambridge, UK]
5 Rezo Therapeutics [San Francisco, USA]
6 UCLA-CS - Computer Science Department [UCLA]
7 Altos Labs [San Francisco, USA]
8 Columbia University [New York]
9 EMBL-EBI - European Bioinformatics Institute [Hinxton]
10 UC San Diego - University of California [San Diego]
11 NYU Langone Medical Center - New York University Langone Medical Center
12 WAP Sustainability Consulting [Chattanooga, USA]
13 Vanderbilt University [Nashville]
14 NYU - New York University School of Medicine
15 GHFC (UMR_3571 / U-Pasteur_1) - Génétique humaine et fonctions cognitives - Human Genetics and Cognitive Functions
16 ETH Zürich - Eidgenössische Technische Hochschule - Swiss Federal Institute of Technology [Zürich]
17 Chan Zuckerberg BioHub [San Francisco, CA]
18 Stanford University
19 Calico Life Sciences [San Francisco, USA]
Belinda Wang
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1424811
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Rasika Vartak
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1424812
- ORCID : 0009-0006-7568-7726
Yefim Zaltsman
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1424813
- ORCID : 0000-0002-2979-8197
Zun Zar Chi Naing
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1275902
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Benjamin Polacco
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1275900
- ORCID : 0000-0003-1570-9234
Manon Eckhardt
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1424814
- ORCID : 0000-0001-8143-6129
Mehdi Bouhaddou
- Fonction : Auteur
- PersonId : 805135
- ORCID : 0000-0002-9526-1427
Jiewei Xu
- Fonction : Auteur
- PersonId : 804240
- ORCID : 0000-0002-8647-4172
Yuan Zhou
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1275903
- ORCID : 0000-0002-1393-5476
Keelan Guiley
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1424815
- ORCID : 0000-0002-8149-4262
Julia Kaye
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1424816
- ORCID : 0000-0001-7442-0882
Sam Drake
- Fonction : Auteur
David Burke
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1424817
- ORCID : 0000-0001-8830-3951
Sheng Wang
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1424818
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Shivali Chag
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1424819
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Thomas Rolland
- Fonction : Auteur
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- IdHAL : thomas-rolland
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Thomas Bourgeron
- Fonction : Auteur
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- IdHAL : thomas-bourgeron
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Steven Finkbeiner
- Fonction : Auteur
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Sourav Bandyopadhay
- Fonction : Auteur
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Trey Ideker
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1275938
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Pedro Beltrao
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1275942
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Kirsten Obernier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 805137
- ORCID : 0000-0002-4025-1299
Tomasz Nowakowski
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1258804
- ORCID : 0000-0003-2345-4964
Ruth Hüttenhain
- Fonction : Auteur
- PersonId : 800538
- ORCID : 0000-0002-0896-5910
Matthew State
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1424822
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A. Jeremy Willsey
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- Fonction : Auteur correspondant
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- ORCID : 0000-0002-9922-3612
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Nevan Krogan
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Résumé
Summary Translating high-confidence (hc) autism spectrum disorder (ASD) genes into viable treatment targets remains elusive. We constructed a foundational protein-protein interaction (PPI) network in HEK293T cells involving 100 hcASD risk genes, revealing over 1,800 PPIs (87% novel). Interactors, expressed in the human brain and enriched for ASD but not schizophrenia genetic risk, converged on protein complexes involved in neurogenesis, tubulin biology, transcriptional regulation, and chromatin modification. A PPI map of 54 patient-derived missense variants identified differential physical interactions, and we leveraged AlphaFold-Multimer predictions to prioritize direct PPIs and specific variants for interrogation in Xenopus tropicalis and human forebrain organoids. A mutation in the transcription factor FOXP1 led to reconfiguration of DNA binding sites and altered development of deep cortical layer neurons in forebrain organoids. This work offers new insights into molecular mechanisms underlying ASD and describes a powerful platform to develop and test therapeutic strategies for many genetically-defined conditions.