Implication of folate deficiency in CYP2U1 loss of function
Claire Pujol
(1, 2)
,
Anne Legrand
(3)
,
Livia Parodi
(1)
,
Priscilla Thomas
(1, 2)
,
Fanny Mochel
(1)
,
Dario Saracino
(1)
,
Giulia Coarelli
(1)
,
Marijana Croon
(4)
,
Milica Popovic
(4)
,
Manon Valet
(5)
,
Nicolas Villain
(6, 7)
,
Shahira Elshafie
(8)
,
Mahmoud Issa
(9)
,
Stephane Zuily
(10)
,
Mathilde Renaud
(11, 12)
,
Cécilia Marelli-Tosi
(13)
,
Marine Legendre
(14, 15)
,
Aurélien Trimouille
(14, 15)
,
Isabelle Kemlin
(16)
,
Sophie Mathieu
(16)
,
Joseph G. Gleeson
(17)
,
Foudil Lamari
(6)
,
Daniele Galatolo
(18)
,
Rana Alkouri
(6)
,
Chantal Tse
(6)
,
Diana Rodriguez
(16)
,
Claire Ewenczyk
(1)
,
Florence Fellmann
(19)
,
Thierry Kuntzer
(19)
,
Emilie Blond
(20)
,
Khalid H. El Hachimi
(1, 21)
,
Frédéric Darios
(1)
,
Alexandre Seyer
(22)
,
Anastasia D. Gazi
(2)
,
Patrick Giavalisco
(23)
,
Silvina Perin
(23)
,
Jean-Luc Boucher
(24)
,
Laurent Le Corre
(24)
,
Filippo M. Santorelli
(25)
,
Cyril Goizet
(14, 15)
,
Maha S. Zaki
(9)
,
Serge Picaud
(5)
,
Arnaud Mourier
(26)
,
Sophie Steculorum
(27)
,
Cyril Mignot
(6)
,
Alexandra Durr
(1)
,
Aleksandra Trifunovic
(4)
,
Giovanni Stevanin
(1, 21)
1
ICM -
Institut du Cerveau = Paris Brain Institute
2 G5 Biologie mitochondriale – Mitochondrial biology
3 PARCC (UMR_S 970/ U970) - Paris-Centre de Recherche Cardiovasculaire
4 Universität zu Köln = University of Cologne
5 Institut de la Vision
6 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
7 SU - Sorbonne Université
8 Fayoum University
9 National Research Centre - NRC (EGYPT)
10 DCAC - Défaillance Cardiovasculaire Aiguë et Chronique
11 CHRU Nancy - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy
12 NGERE - Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux
13 MMDN - Mécanismes moléculaires dans les démences neurodégénératives
14 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
15 UB - Université de Bordeaux
16 CHU Trousseau [APHP]
17 UC San Diego - University of California [San Diego]
18 IRCCS - Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico
19 UNIL - Université de Lausanne = University of Lausanne
20 HCL - Hospices Civils de Lyon
21 EPHE - École Pratique des Hautes Études
22 Profilomic [Boulogne-Billancourt]
23 Max planck Institute for Biology of Ageing [Cologne]
24 LCBPT - UMR 8601 - Laboratoire de Chimie et de Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques
25 IRCCS - Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico
26 IBGC - Institut de biochimie et génétique cellulaires
27 Max Planck Institute for Metabolism Research [Cologne, Allemagne]
2 G5 Biologie mitochondriale – Mitochondrial biology
3 PARCC (UMR_S 970/ U970) - Paris-Centre de Recherche Cardiovasculaire
4 Universität zu Köln = University of Cologne
5 Institut de la Vision
6 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
7 SU - Sorbonne Université
8 Fayoum University
9 National Research Centre - NRC (EGYPT)
10 DCAC - Défaillance Cardiovasculaire Aiguë et Chronique
11 CHRU Nancy - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy
12 NGERE - Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux
13 MMDN - Mécanismes moléculaires dans les démences neurodégénératives
14 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
15 UB - Université de Bordeaux
16 CHU Trousseau [APHP]
17 UC San Diego - University of California [San Diego]
18 IRCCS - Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico
19 UNIL - Université de Lausanne = University of Lausanne
20 HCL - Hospices Civils de Lyon
21 EPHE - École Pratique des Hautes Études
22 Profilomic [Boulogne-Billancourt]
23 Max planck Institute for Biology of Ageing [Cologne]
24 LCBPT - UMR 8601 - Laboratoire de Chimie et de Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques
25 IRCCS - Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico
26 IBGC - Institut de biochimie et génétique cellulaires
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Arnaud Mourier
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Alexandra Durr
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Giovanni Stevanin
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Résumé
Hereditary spastic paraplegias are heterogeneous neurodegenerative disorders. Understanding of their pathogenic
mechanisms remains sparse, and therapeutic options are lacking. We characterized a mouse model lacking the Cyp2u1 gene, loss
of which is known to be involved in a complex form of these diseases in humans. We showed that this model partially recapitulated the clinical and biochemical phenotypes of patients. Using electron microscopy, lipidomic, and proteomic
studies, we identified vitamin B2 as a substrate of the CYP2U1 enzyme, as well as coenzyme Q, neopterin, and IFN-α levels as
putative biomarkers in mice and fluids obtained from the largest series of CYP2U1-mutated patients reported so far. We also
confirmed brain calcifications as a potential biomarker in patients. Our results suggest that CYP2U1 deficiency disrupts
mitochondrial function and impacts proper neurodevelopment, which could be prevented by folate supplementation in our
mouse model, followed by a neurodegenerative process altering multiple neuronal and extraneuronal tissues.
Domaines
Santé publique et épidémiologieOrigine | Publication financée par une institution |
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